ĐỒ ĐỰNG DÙNG CHO CHẾ PHẨM  DƯỢC

 Đồ đựng dùng cho chế phẩm dược hay bao bì đựng thuốc là phần gắn bó hữu cơ với cấu trúc của dạng bào chế vì chúng giữ thuốc ở liều lượng mong muốn và đảm bảo cho thuốc ổn định chất lượng ở nhiều chỉ tiêu liên quan. Mặt trong của đồ đựng thuốc do tiếp xúc trực tiếp với thuốc nên phải được chọn lựa cẩn thận để khi dùng không ảnh hưởng tới bản chất, độ ổn định chất lượng của thuốc trong quá trình chứa dựng, vận chuyển, bảo quản dù chỉ là thời gian ngắn. Việc làm kín như hàn ống thuỷ tinh hay  nút, nắp và xi sáp kín cűng là một phần của đồ đựng. Những yêu cầu khái quát về đồ đựng đã được ghi trong mục những quy định chung. Chuyên luận này cung cấp những thông tin cần thiết và cung cấp những tiêu chuẩn cần đáp ứng đối với những nguyên liệu chính như thuỷ tinh và chất dẻo dùng để chế  tạo bao bì đựng thuốc.

17.1. ĐỒ ĐỰNG BẰNG THUỶ TINH DÙNG CHO CHẾ PHẨM DƯỢC

Đồ đựng bằng thuỷ tinh dùng cho chế phẩm dược là vật dụng mà mặt trong của chúng tiếp xúc trực tiếp với thuốc, nên tuỳ vào bản chất của thuốc mà chọn loại thuỷ tinh thích hợp để chế tạo đồ đựng. Trước khi đóng thuốc, đồ đựng phải được xử lý đạt độ sạch theo yêu cầu của từng dạng thuốc như giới hạn hạt bụi và vi sinh vật …

 Đồ đựng thuỷ tinh có thể là đồng chất như ống tiêm, nhưng với chai lọ thì phải có nắp nút thích hợp bằng thuỷ tinh hoặc vật liệu khác, như cao su, chất dẻo…Nhóm đồ dựng chế tạo từ thuỷ tinh có nhiều loại như: Chai, lọ, ống, bơm tiêm...

Chai, lọ đựng thuốc :

Chai, lọ đựng thuốc là loại đồ đựng có thành tương đối dày và được đóng kín bằng một loại nắp, nút và các phụ tùng thích hợp. Nút có thể là thuỷ tinh, cao su hoặc chất dẻo. Những chất đựng ở trong chai, lọ có thể được lấy ra dùng một lần ( bao bì đơn liều ) hoặc nhiều lần ( đồ dựng đa liều ). Chai lọ có thể in, khắc vạch đánh dấu thể tích. Riêng với chai đựng thuốc tiêm truyền và các chế phẩm tương tự phải khắc vạch đánh dấu thể tích từ 2 hướng lên xuống theo chiều cao của chai.

Chai lọ đựng thuốc tiêm phải dùng loại thủy tinh trung tính phù hợp, trong suốt, không màu hoặc trường hợp thuỷ tinh có xử lý đặc biệt có thể làm thuỷ tinh hơi mờ nhưng vẫn phải giữ mức trong suốt đủ để quan sát thuốc đựng bên trong .

Chai lọ bằng thuỷ tinh để đựng thuốc đặc biệt như khí dung ở áp suất cao phải được     chế tạo đặc biệt để chịu áp lực cao của khí đẩy và an toàn như độ dày hoặc bao bọc chai lọ bằng nhựa .

Chai lọ đựng máu và những chế phẩm của máu: Là những đồ đựng hình trụ, có thành dày  thích hợp đáp ứng yêu cầu về độ bền trong điều kiện sử dụng, có dung tích khác nhau và là những thủy tinh trung tính, trong, không màu.

Ống tiêm rỗng: Là ống có thành mỏng, đầu và miệng ống có thể thuôn nhỏ hoặc cổ bồng miệng loe, miệng ống để hở và được hàn kín sau khi đã đóng đủ thuốc.

Thuốc ở trong ống thường chỉ lấy ra dùng một lần.

 Ống đựng thuốc tiêm phải dùng loại thủy tinh trung tính phù hợp .

Cũng có thể sản xuất ống tiêm rỗng đạt độ sạch theo yêu cầu và hàn kín. Khi đóng thuốc, ống được đưa vào máy tự động đốt cắt làm hở miệng ống và đóng thuốc, hàn kín.

Bơm tiêm đựng thuốc bằng thuỷ tinh:

Bơm tiêm bằng thuỷ tinh để đựng thuốc có thể gặp trong thực tế, theo đó thuốc được đóng trong bơm tiêm và cung cấp đi liền với kim tiêm và phụ tùng khác. Đó là loại đồ đựng đặc biệt dùng cho một số loại thuốc tiêm phân liều, thuờng ở dạng lỏng và được đóng gói kín, vô trùng, dùng một lần .

Chất lượng của thuỷ tinh:

Thủy tinh là muối silicat như natri silicat, calci silicat,… chế  tạo  bằ ng cách nấu chảy hỗn hợ p của silic oxid ( Si0₂ ) v à  các chất  phụ  gia. Thủy tinh thường trong suốt,  không màu.Thuỷ tinh màu là có thêm một lượng nhỏ oxyd kim loại mà sự lựa chọn tuỳ thuộc vào sự hấp thụ quang phổ người ta mong muốn.

Thuỷ tinh trung tính chứa một lượng đáng kể bo oxyd, nhôm oxyd thay cho một phần oxyd kim loại kiềm. Do thành phần khác biệt của chúng nên thuỷ tinh trung tính có độ bền với nhiệt cao và độ bền với nước rất cao.

Thuỷ tinh kiềm chứa oxyd kim loại kiềm, chủ yếu là natri oxyd và oxyd kim loại kiềm thổ, chủ yếu là calci oxyd. Với những thành phần như vậy nên thuỷ tinh kiềm có đồ bền với nước vừa phải.

Độ bền hoá học của đồ đựng thuỷ tinh đối với thuốc được biểu thị bằng độ bền với nước trong những điều kiện quy định của thử nghiệm. Khi tiếp xúc với nước, thuỷ tinh có thể giải phóng, hoà tan những chất gốc kim loại từ cấu trúc phân tử của thuỷ tinh nhất là ion natri và ion kim loại kiềm, kiềm thổ tạo ra dịch có tính kiềm ít nhiều. Định lượng độ kiềm này có thể đánh giá được độ bền với nước của thuỷ tinh, qua đó phân loại và chọn loại đồ đựng thuỷ tinh phù hợp với dạng thuốc. Khi thử nghiệm bằng cách cho nước tiếp xúc với mặt trong của đồ đựng trong điều kiện quy định, sau đó định lượng độ kiềm của dịch, kết quả này gọi là độ kiềm hay độ bền bề mặt của đồ đựng. Khi thử nghiệm bằng cách đập vỡ bao bì bằng thuỷ tinh rồi lấy lượng chính xác,tán bột và cho tiếp xúc với nước trong điều kiện quy định, sau đó định lượng độ kiềm của dịch, kết quả này gọi là độ kiềm hay độ bền tổng cộng của vật liệu làm đồ đựng. 

Chuyên luận này quy định đánh giá độ bền bề mặt với nước của đồ đựng thuỷ tinh và được tiến hành bằng chuẩn độ kiềm giải phóng ra trong điều kiện xác định.Tuỳ theo độ bền bề mặt với nước mà đồ đựng thủy tinh được phân loại theo các cấp như sau:

Đồ đựng thuỷ tinh cấp I: Là thủy tinh trung tính có độ bền với nước cao do thành phần hóa học của thủy tinh.

Đồ đựng thủy tinh cấp II : Thường là thủy tinh kiềm đã xử lý bề mặt thích hợp nên có độ bền với nước khá cao

Đồ đựng thuỷ tinh cấp III: Thường là thuỷ tinh kiềm, chỉ có độ bền với nước vừa phải.

Đồ đựng thuỷ tinh cấp IV: Thường là thuỷ tinh kiềm, có độ bền với nước ở mức thấp.

Nhà sản xuất thuốc phải chịu trách nhiệm chọn những đồ đựng thích hợp cho từng loại thuốc khác nhau.

Đồ đựng thuỷ tinh cấp I nói chung thích hợp với tất cả những chế phẩm tiêm, máu và những sản phẩm của máu.

Đồ đựng thủy tinh cấp II nói chung thích hợp cho những chế phẩm có tính acid hay trung tính dùng để tiêm.

Đồ đựng thuỷ tinh cấp III nói chung thích hợp cho những chế phẩm không có nước hay thuốc dung môi dầu dùng để tiêm, những bột dùng để tiêm và những chế phẩm dùng ngoài đường tiêm.

Đồ dùng thuỷ tinh cấp IV hay gọi là thuỷ tinh thuờng, chỉ dùng cho những chế phẩm không dùng để tiêm.

Có thể dùng thuỷ tinh màu hay không màu cho những chế phẩm không dùng để tiêm.

Các thuốc tiêm thường được đóng trong đồ dựng thuỷ tinh không màu.

Đồ dựng  thuỷ tinh màu cũng có thể được dùng cho những thuốc tiêm chứa hoạt chất nhạy cảm với ánh sáng. Những đồ đựng thuỷ tinh cho chế phẩm để tiêm dù ở dạng lỏng hoặc bột đều phải đảm bảo cho việc quan sát kiểm tra được tính chất cảm quan của thuốc đựng ở bên trong.

Những đồ đựng thuỷ tinh cho chế phẩm tiêm không được đem dùng lại, trừ đồ đựng thuỷ tinh cấp I, thường là chai, lọ nhưng phải có những quy định cụ thể cho vấn đề này. Những đồ dựng thuỷ tinh để đựng máu và những sản phẩm từ máu thì không được dùng lại.

Mặt trong của đồ đựng thuỷ tinh để đóng thuốc có thể được xử lý đặc biệt để cải thiện độ bền đối với nước hoặc tạo ra tính không thấm nước… nhưng phải chứng minh tính an toàn của các biện pháp này. Mặt ngoài cűng có thể được xử lý để làm giảm độ ma sát và tăng khả năng chống sự mài mòn, nhưng không để nhiễm bẩn mặt trong.

Khi những đồ đựng thuốc bằng thuỷ tinh có những bộ phận không phải thuỷ tinh thì chỉ áp dụng những thử nghiệm đối với phần thuỷ tinh của đồ đựng.

ĐỘ BỀN ĐỐI VỚI NƯỚC CỦA MẶT TRONG ĐỒ ĐỰNG BẰNG THUỶ TINH

Phép thử này đánh giá độ bền bề mặt trong của đồ đựng bằng thuỷ tinh đối với nước  và chỉ áp dụng cho đồ đựng mới, chưa qua sử dụng.

 Số lượng mẫu thử nghiệm và thể tích dung dịch cần lấy để định lượng phụ thuộc vào dung tích của đồ đựng, theo chỉ dẫn ở  Bảng 1.

Bảng 1. Số lượng mẫu và thể tích dung dịch cần lấy để định lượng

Dung tích quy định của đồ đựng (ml)	Số lượng mẫu	Thể tích dung dịch để định lượng (ml)
Đến 5	Ít nhất 10	50,0
Trên 5 đến 30	Ít nhất 5	50,0
Trên 30	Ít nhất 3	100,0

Phương pháp thử

Rửa sạch mẫu ngay trước khi thử nghiệm bằng cách súc với nước cất không có carbon dioxyd (TT) ít nhất 3 lần. Đổ hết nước rửa ra và đóng nước cất không có khí carbon dioxyd vào trong đồ dựng với lượng quy định. Với chai, lọ thì đậy kín miệng bằng một đĩa thuỷ tinh trung tính hoặc giấy nhôm mà trước đó đã rửa sạch bằng nước cất không có carbon dioxyd (TT). Với ống thì hàn kín bằng đèn gas. Đặt đồ đựng đã đóng đầy nước cất trên vào khay của nồi hấp, các khay không được chạm vào nước trong nồi và nước của nồi hấp phải là nước cất. Đậy chặt nắp nồi hấp.Điều chỉnh nhiệt độ của nồi như sau:

Để ở 100⁰C trong 10 phút cho khí trong nồi thoát ra hết qua van xả.

Nâng nhiệt độ từ 100⁰C lên 121⁰C trong 20 phút.

Duy trì nhiệt độ 121 ± 1⁰C trong 60 phút.

Hạ nhiệt độ từ 121⁰C xuống 100⁰C trong khoảng 40 phút, thông hơi để tránh chân không.

Lấy mẫu thử ra khỏi nồi hấp theo các thao tác chung và làm nguội nhanh mẫu bằng nước thường. Thời gian tiến hành định lượng trong vòng 60 phút sau khi lấy ra khỏi nồi hấp. Lấy dung dịch ra khỏi đồ đựng và trộn lẫn với nhau. Cho vào một bình nón một lượng dung dịch đã chỉ dẫn ở bảng 1 . Cho vào bình nón thứ 2 một lượng nước cất không có carbon dioxyd tương đương lượng dung dịch ở bình 1 (mẫu trắng). Thêm vào mỗi bình 0,05ml dung dịch đỏ methyl (TT) tính cho mỗi 25ml dung dịch thử. Định lượng bằng dung dịch acid hydrocloric 0,01M (CĐ) cho tới khi chuyển sang màu tương đương với màu của mẫu trắng. Số mililit dung dịch acid hydrocloric 0,01M (TT) dùng để trung hoà lượng kiềm do đồ dựng thuỷ tinh nhả vào nước là hiệu số giữa kết quả của mẫu thử và mẫu trắng và được gọi là độ bền đối với nước của mặt trong đồ đựng, được quy định theo 100ml dung dịch sau khi hấp và đem định lượng. Giới hạn quy định cho thử độ bền đối với nước của đồ đựng thuỷ tinh đựng thuốc không được vượt quy định ở Bảng 2.

Bảng 2: Giới hạn quy định cho thử độ bền đối với nước của đồ đựng thuỷ tinh.

Dung tích của đồ đựng (ml)	Thể tích dung dịch acid hydrocloric 0,01M tính cho 100ml dung dịch thử (ml)
	Thuỷ tinh cấp I  hoặc cấp II	Thuỷ tinh cấp III
Đến 1	2,0	20,0
Trên 1 đến 2	1,8	17,6
Trên 2 đến 5	1,3	13,2
Trên 5 đến 10	1,0	10,2
Trên 10 đến 20	0,80	8,1
Trên 20 đến 50	0,60	6,1
Trên 50 đến 100	0,50	4,8
Trên 100 đến 200	0,40	3,8
Trên 200 đến 500	0,30	2,9
Trên 500	0,20	2,2

 

Ghi chú: Lượng nước đóng đủ vào đồ đựng thuỷ tinh khi thử nghiệm như sau:

Với chai, lọ: Đóng đến 90% dung tích tràn đầy.

Với ống: Đóng đến vai của ống hay tương đương với dung tích của thuốc sẽ đóng vào ống theo quy định.

Phân biệt thuỷ tinh cấp I và cấp II:

Số lượng mẫu thử nghiệm và thể tích dung dịch cần lấy để định lượng theo chỉ dẫn ở bảng 1.

Phương pháp thử

Súc sạch đồ đựng 2 lần với nước cất (TT), sau đó đóng đầy dung dịch acid hydrofluoric 4% (tt/tt) và để yên 10 phút ở nhiệt độ phòng rồi đổ đi, súc lại đồ đựng bằng nước ít nhất 5 lần.

Tiến hành ngay thử nghiệm độ bền đối với nước của mặt trong đồ đựng. Kết quả thu được đem so sánh theo bảng 2. Mẫu thuỷ tinh đã xử lý với acid hydrofluoric đạt cấp độ:

Thuỷ tinh cấp I: Nếu thể tích dung dịch acid hydrocloric 0,01M (TT) định lượng không vượt quá qui định cho thuỷ tinh cấp I hoặc cấp II ghi tại bảng 2.

Thuỷ tinh cấp II: Nếu thể tích dung dịch acid hydrocloric 0,01M (TT) định lượng vượt quá qui định cho thuỷ tinh cấp I hoặc cấp II, nhưng không vượt quá dung dịch qui định cho thuỷ tinh cấp III, ghi tại bảng 2.

Giới hạn arsen

Áp dụng cho đồ đựng thuỷ tinh đựng thuốc tiêm dung môi là nước.

Những ống thuỷ tinh phải thử nghiệm như sau: Tiến hành thử trên những ống đã được rửa 5 lần với nước vừa mới cất. Chuẩn bị một dung dịch thử như trong thử nghiệm “Độ bền đối với nước” với một số ống thích hợp để tạo ra 50ml dịch thử .

Dùng ống hút để lấy 10ml dung dịch thử cho vào bình nút mài, thêm 10ml acid nitric (TT) và làm bay hơi cho tới khô trên cách thuỷ. Làm khô cắn trong tủ sấy ở 130⁰C trong 30 phút. Để nguội, thêm vào cắn 10,0 ml dung dịch hydrazin molybdat (TT) lắc để hoà tan và đun 20 phút trên cách thuỷ có ống sinh hàn ngược. Để nguội tới nhiệt độ phòng. Xác định độ hấp thụ của dung dịch ở bước sóng cực đại khoảng 840 nm ( Phụ lục 4.1)và dùng mẫu trắng là 10,0 ml dung dịch hydrazin molybdat (TT).

Độ hấp thụ của dung dịch thử không được vượt quá độ hấp thụ của dung dịch chuẩn được chuẩn bị trong cùng điều kiện bằng cách dùng 0,1ml dung dịch arsen mẫu (10 phần triệu As) thay cho dung dịch thử.

Thuốc thử hydrazin molybdat:

Hoà tan 0,1g amoni molybdat (TT) vào 10ml nước có chứa 1,5ml acid sulfuric (TT). Pha loãng thành 90 ml với nước, thêm 1 ml dung dịch hydrazin sulfat 0,15%(TT) và thêm nước vừa đủ 100ml.